百年清华

本文是北京蓝晶微生物科技有限公司创始人兼 CEO 李腾参加DeepTech 旗下青年科学家剧场式演讲栏目演绎inSite第三期节目“是时候重新认识微生物了”演讲文字稿。

李腾，清华大学合成生物学与生物材料博士，Bluepha蓝晶微生物联合创始人、CEO

大家好，我是李腾，今天想跟大家聊聊微生物，给各位讲一个微生物拯救生命，或者说是拯救地球的故事。

科幻石炭纪：参天大树与巨大昆虫的时代

我们知道，地球至今已有46 亿年的历史，如果要你穿越回去，你会去向哪个时期？大家可以对此展开无尽想象：恐龙时代、中生代、侏罗纪、白垩纪……各种各样。但是有一个时代，我建议大家尽量避免，因为那可能是整个地球历史上最恐怖的时期——距今 3 亿年左右的石炭纪。

之所以说它恐怖，是因为石炭纪有个别称，叫做“巨虫的时代”。

这个时代有 3 米长的蜈蚣、翼展 1 米的蜻蜓、巨型的蟑螂、还有巨型的苍蝇；现在空气中的氧气约占 21 %，而石炭纪则是在 35 %左右，最高的时候更是达到了 40 %以上。

图片来源：BBC《Walking with Monsters》

为什么那个时候地球氧气含量那么高呢？

因为在石炭纪的早期，植物迎来了极大发展，地球上所有生物都开始进化，植物的进化让植物变得非常繁盛，那个时候地球 99 %是被植被覆盖的大陆，植物的光合作用令它们一刻不停地吸收二氧化碳并释放氧气，所以空气中的氧气含量非常的高。

那时植物疯狂发展还有一个特别重要的原因，是因为进化出了高等乔木，植物之间也开始竞争，也就是在那个时候自然界进化出了“参天大树”的状态，之以能够如此高耸入云，是因为植物们进化出了新的结构叫做“木质素”，一种结合强度非常高的聚合物，将有机质以一种极其致密的方式结合之后，植物就可以源源不断地向上生长；但问题也接踵而至，木质素结构异常致密，这就意味着没有任何生物可以吃它、消化它，导致植物死掉之后根本无法腐烂，一直沉积直到变成了平均厚度 30 米厚的煤炭层，这就导致了煤炭易燃，再加上空气中的氧含量足足达到 30%— 40%，这个时候是非常容易着火的。

图 | 史前巨型节胸蜈蚣在《Prehistoric Park》中的造型（图片来源：BBC《Prehistoric Park》）

这就是为什么这个时候叫做石炭纪，因为这时地球上几乎全都是煤炭。现在人们用的煤炭很大一部分都来自于石炭纪，如今大家总说“家里有矿”，但如果穿越回石炭纪，那就不是家里有矿，而是全世界都有矿，你可能整个家族都建在矿上。

所以，在石炭纪的末期，地球迎来了一次生物大灭绝，据说那场火烧了 30 年，因为燃烧时释放大量有害气体，所以影响了整个地球的生态环境长达几千年之久。碳元素无法进行正常循环，如果这个问题不解决的话，可能地球上的所有生命都会就此灭绝。

图 | 石炭纪部分甲壳类动物（图片来源：作者 MickeyRayRex）

为什么说微生物拯救了世界？

就是因为那时地球上突然进化出了一种微生物可以非常高效地降解木质素，让碳循环重新正常运转起来。慢慢地，大气中的二氧化碳的含量得以提升，这个危机也就随之解除了。

微生物决定你的胖瘦？

微生物可能平时并不引人注目，但其实它一直扮演着非常重要的角色。

其实每个人都携带着大量与我们共生的微生物，这些微生物大部分是在我们的消化道里，以肠道、口腔、皮肤等居多，分布在我们身体的各个角落；微生物对人的影响，从基本的生理层面出发，如今甚至到达了精神层面的影响。

如果大家单看一个人细胞数量的构成，大约是 25 %人类细胞， 75 %的共生微生物，其中所有构成细胞的基因都是一模一样的。

人类大概有 20000 个左右的有效基因，但是跟我共生的微生物大概有 10000 种，这些微生物的基因数量大概是人类基因数量的 100 倍左右；如果从基因角度去统计的话，人类遗传信息 99 %来自微生物，剩下的 1 %才是自己，人体内的微生物细胞数量大概是人类细胞数量的 3 到 10 倍；人体微生物的基因数量大概是自身基因数量的 100 倍。

人们发现 90 %的疾病都直接或间接与微生物有关。

拿小鼠实验举例：长期不同的饮食习惯会改变其肠道的微生物结构，近而直接影响小鼠的胖瘦；如果把一个体态丰腴胖鼠的肠道微生物移植到瘦鼠体内的话，那这个瘦子就会变胖。

还有很多代谢类的疾病也跟微生物有关，比如糖尿病。

糖尿病人和健康人的肠道微生物菌群组成是很不一样的，更奇怪的是诸多精神类的疾病都会受到微生物的影响，比如：抑郁症、焦虑症、狂躁症，这些都跟微生物有关系。

99 %的天然微生物都是无法在实验室内被培养的，这种天然微生物包括人体内的微生物和自然界中的微生物。现在利用的微生物都是建立在仅有的 1 %基础之上，可就是这 1 %，都已经为人类带来了很多有趣的东西。

现在只要大家提到发酵这两个字，其实都是微生物的作用，只不过是近 200 年人们才意识到这一点。

比如说面包、酿酒、啤酒、酸奶、咸菜、酱油、醋……所有需要发酵的东西，其实都是人们巧妙利用微生物的结果，人类有意识地去利用微生物的历史距今已有约 5000 年之久。

5000 年以来，人们都用微生物做了什么事？

到了 20 世纪中叶，人们开始更高层次地去利用微生物，由此诞生了一个新的产业方向，就是工业微生物，即在工业条件下去有意识地培养微生物，让它去帮我们合成或生产一些东西。

标志性的事件是在二战前后，人们发现了抗生素，于是传染性的疾病突然可以被治愈了；后来，人们开始开始用微生物去合成青霉素，至今大部分的抗生素都是用微生物去生产的；为了去大量地获取抗生素，人们发明了这种工业微生物的技术，从那时候开始，世界日新月异。

同时期，日本人发明了味精，日语翻译过来叫味之素，这其实是一种氨基酸，直到现在，所有的氨基酸都是用微生物去生产的。

1978 年，人们开始知道了微生物基因与微生物行为之间的关系，开始尝试去改造微生物的基因，其中标志性的事件就是胰岛素的出现。大家知道胰岛素是目前唯一可以降血糖的药物，其实它本质上是一种蛋白质，你可以把这个蛋白质的基因放到一个微生物里，让这个微生物就像酿造啤酒一样去酿造胰岛素。

现在的胰岛素是用大肠杆菌来生产的，它是最常见的微生物之一，最早发现在人的大肠里，所以叫大肠杆菌。单听名字大家可能会觉得是个不好的菌种，但其实自然界中现存的大肠杆菌都基本上都是完全无害的，大肠杆菌有很多的亚种，只有极其少数的亚种会致病。微生物产品种类繁多，比如用作美容用途的玻尿酸、或者叫透明质酸，也是典型的微生物的产品。

21 世纪以来，我们逐渐发展出一项新的技术，叫做合成生物技术，可以理解成基因工程的升级版。就是说基因工程本来只能操作微生物的其中一个基因，或者说很短的一个 DNA 片段；现在我们可以做几个基因、十几个基因、甚至几十个基因的这种操作，这个就是合成生物学的技术。

你可以把微生物想象成一个很复杂的机器，也可以把它当做乐高积木一样给它加一些模块进去，给它赋予一些新的功能，这些被赋予新功能的微生物就相当于被定向且工程化地得以利用，如同编程一般控制它的行为，这会带来极大的学术意义与产业意义。

微生物治愈癌症？告别放疗化疗不是梦！

接下来给大家举的几个例子，都是现在科学界利用合成生物学技术去优化了微生物之后已经实现、或即将实现的一些事情。

第一件事，增加了功能的微生物或许可以治疗癌症。

癌症是非常严重的疾病，同时也是一个极大的社会问题，目前我国有很多不同的路径在研究如何去治疗癌症，这里只是千万种路线之中的一个，但这个路线是跟微生物直接相关的。

癌细胞它之所以会导致人的死亡，很多时候是因为它快速繁殖之后抢占了人体大量的能量，所有治疗癌症的疾病，大部分都是要去想办法杀死癌细胞，与此同时还不影响其他的健康细胞。杀死癌细胞的方法其实有很多，但关键问题在于如何准确定点靶向到癌细胞中去。

比如说最常规的癌症治疗方式是化疗或放疗，它的原理是因为癌细胞生长旺盛，所以要把人体内所有生长旺盛的细胞通通杀死；但与此同时，人体内有还有很多同样生长旺盛的健康细胞，比如造血干细胞，这就意味着如果要杀死癌细胞，那同时也必然会影响造血干细胞的功能，这也就是为什么化疗或者放疗时病人头发会掉，就是因为头皮的生发细胞死掉了。

图 | 全球男性和女性排名前十位的恶性肿瘤发病率（外圈）及死亡率（内圈）

所以，很多时候人们在研究怎么治疗癌症的时候，都是在研究怎么定点地靶向到癌细胞，这个时候微生物就有作用了。

有一种微生物叫沙门氏菌，如果血管破裂，沙门氏菌便有一定的概率进入到人体的血液循环，一旦进入，免疫细胞会立即自动识别并将它杀死。

但沙门氏菌不就就此善罢甘休，它会自己一个免疫细胞无法攻击的地方去，然后在血液循环系统中四处游荡，直到寻觅至癌细胞内部——也就是免疫细胞无法攻击的地方；如果这时给这个癌细胞做工程化处理，让它能够想办法去杀死癌细胞的话，那它就是一个非常优秀靶向到癌细胞的定点药了。

微生物能解酒、还能制造“用过就消失”的可降解塑料！

第二个例子，也就是我现在正在做的事情。

2016 年，我在清华博士毕业之后就跟同事们成立了一家公司，我们想做的就是去充分释放微生物的无尽潜力，无论是在天然环境中找来的微生物、还是用合成生物学的方式去优化改造的微生物。

我们团队刚刚开始的时候，就是拿微生物去合成一种天然的高分子材料，这个材料跟塑料的性能十分相像，但它跟塑料唯一的区别就是这种材料可以降解，所有的土壤微生物都可以吸收它；塑料至今为止发明了 100 多年，依然没有任何微生物知道如何去降解它，所以传统塑料是无法被降解的，故而造成了众所周知的白色污染。

我们可以用微生物来合成一些聚合物，这些化学物理性能跟塑料是很像的，但是它是微生物熟悉的东西，这就意味着它就可以被吃掉，所以这就是“用过就消失的塑料”，叫做生物可降解材料，化学名称叫做PHA（聚羟基脂肪酸酯）。

第三个例子，就是不用吃的药。

人类的肠道内有很多微生物，如果把其中的一个微生物改造成让它可以一边定植一边繁殖自己，并且一边合成药品的话，那人类可能就不用吃药了，我们只需要植入一次微生物，它就可以永远在那儿工作。有一些人只要喝牛奶就会拉肚子，就是因为体内有一种酶的缺失，导致身体无法降解乳糖。如果有一种微生物把这个酶在体内表达出来，那就可以随心所欲的摄入各种奶类。

图 | 世界范围内乳糖不耐受分布统计图（来源：网络）

再比如，很多人代谢酒精非常困难，喝完酒面色发红，就是因为酒精无法代谢，如果有一个微生物在胃里帮你解酒，遇到乙醇之后就很快地把它降解成乙酸，这样的话，人们就再也不用担心醉酒了。

最后我要举一个同样非常有趣的例子，叫做涂在墙上的萤火虫。

萤火虫和水母之所以能够自发光亮，都是因为身体中含有蛋白质，有人受此启发，利用化学能转化成为光能的原理，把发光基因放到微生物中。将其养在一个富含充分养料、果冻般的固体培养基内，然后再把“果冻”和微生物的混合物把它涂在墙上。

有一家法国的公司目前就在做这个事——微生物发光涂料，涂上去之后无需任何额外电能，只需一个月时间即可保证发光强度。比如，夜跑的时候把它涂在手臂上照亮、涂到救生衣上发光等等，相当于是一个很有趣的新型环保光源，既维持了时间的长效，又保证了极低的能量投入。

我们现在研究人工智能，想在电子产业的基础之上给它赋予智能，但其实任何一个生命都是一个智能系统；所以合成生物学有点像给这些智能系统做人工的工程化，这就有点像是人工智能的反面，要给智能加上人工，这个逻辑可能会是一个未来的趋势之一。就比如最近大家在讨论的“人类基因编辑”这种问题，技术的进步是很难阻挡的，但是在这个过程之中，我们一定要平衡好技术、安全性以及道德伦理的问题。

所以，未来究竟是什么样子，我们可以在今天看到很多雏形，但是不管未来往哪个方向发展，无论是人工智能还是合成生物学，我们现在都到达了一个时代的节点，人工智能和合成生物学更像是一枚硬币的两面。

科技在爆发，今天给大家讲了微生物的话题，大家可能也能感觉到这些事很多都是发生在近几年，技术的进步让很多新的东西变成了可能性。站在当下眺望远方，我相信未来可期。谢谢大家！