百年清华

近期从南京机场开始的本土新冠疫情，拉开了国人与新冠病毒德尔塔变异株的遭遇战，期间有多人已经接种了新冠疫苗还是感染的情况再次引发关注。

目前已有的研究表明我国的新冠疫苗可以有效地降低住院、重症和死亡率。虽然在预防感染、阻断新冠病毒传播方面还没有具体的数据发布，但从突破感染的情况来看，目前的疫苗还有很大的提升空间。

随着研究的深入，一种新的疫苗给药方式或许可以让新冠疫苗阻断病毒传播更加接近现实。

7月26日，《柳叶刀-感染病学》发表了首个报道的雾化接种新冠疫苗临床试验。这个由军事科学院军事医学研究院生物工程研究所陈薇院士团队和武汉大学中南医院王行环教授团队合作开展的雾化吸入腺病毒载体新冠疫苗的I期临床试验结果显示，雾化吸入接种腺病毒载体新冠疫苗具有良好的耐受性，雾化接种两剂疫苗激发的SARS-CoV-2中和抗体反应与肌肉注射1剂该疫苗相似，肌肉注射疫苗后第28天进行雾化吸入加强免疫可诱导高水平的中和抗体，这种有效且经济的免疫方式值得开展更大规模人群的评估。

雾化吸入式新冠疫苗，就是将新冠疫苗通过鼻腔给药的方式，激发人体的粘膜免疫。上述研究指出，与传统的肌肉注射免疫相比，粘膜免疫在触发呼吸道粘膜和全身免疫防御方面具有潜在优势，可在呼吸道粘膜表面防止病原体入侵。

激发人体粘膜免疫的吸入式新冠疫苗能否成为阻断新冠病毒传播的大杀器？如何提高新冠疫苗的保护率？理想的新冠疫苗离我们还有多远？清华大学医学院张林琦教授

清华大学医学院张林琦教授

清华大学医学院教授张林琦团队在去年开展了国内首个黑猩猩腺病毒载体新冠疫苗的研究。8月4日，张林琦在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访时表示，目前该疫苗的一期临床试验基本结束，二期即将开始，该疫苗的鼻腔免疫方式也在积极筹划中。针对以上问题，张林琦接受了澎湃新闻专访。

【对话张林琦】

澎湃新闻：您怎么看目前传统技术路线的新冠疫苗？

张林琦：理想的疫苗应该在防止病毒感染和遏制疾病进展等方面都发挥关键的作用。我们现行的多种疫苗，在这些方面都有着良好的效率和能力，所以疫苗接种的范围和速度还需要大力加强。

最近有一些报道，发现疫苗在防止新冠病毒感染和传播等方面能力有所下降，特别是针对感染和传播速度比较高的德尔塔变异株，需要尽可能的提高疫苗的保护能力，防止和降低新冠病毒在呼吸道，特别是上呼吸道的复制水平，从而降低病毒的传播能力。我们对这些信息有实时的把握，科技界对于病毒变异对疫苗和抗体药物有效性的影响，一直在不断的监测和评估，在持续努力的想尽一切办法提高疫苗的保护能力，您刚刚提到的鼻腔免疫的报道就是其中一个很好的例子。

澎湃新闻：如何提高新冠疫苗的保护效率？理想的新冠疫苗离我们还有多远？

张林琦：最理想的情况是接种疫苗一次之后，能够保护我们终生无忧无虑。这就是我们所希望的“一劳永逸”的期待和目标。从现在的科学数据来看，只有天花疫苗达到了这个标准，其它疫苗都有提升的空间。

从这个意义上看，提高疫苗的保护效果我们一直在路上，新冠疫苗也不例外。由于从疫情初始到现在，特别是实施疫苗接种到现在，我们的时间还比较短，对疫苗的保护能力评估，免疫途径的评估，免疫力持久性的评估，不同疫苗之间的差别等方面，还需要较长时间的仔细研究。

但是，这不妨碍我们对新的疫苗策略、新的免疫途径、新的免疫剂量，以及免疫保护能力机制和指标研究。比如刚刚提到了的鼻腔免疫就是一个很好的尝试。

当然，最终需要回答的科学问题无外乎包括以下几个方面。

第一，是否鼻腔免疫能够诱导比肌肉免疫类似或者更优的免疫保护？第二，在剂量和免疫次数上，鼻腔免疫的优势如何？第三，鼻腔免疫是否在呼吸道、消化道和生殖道等粘膜表面诱导比肌肉免疫更强的免疫反应，从而提高在呼吸道等粘膜表面的保护能力？第四，鼻腔免疫诱导的免疫力的持久性如何？理想状态是越长越好？第五，鼻腔免疫诱导的免疫力在抗突变株方面的能力如何？是否可以大大降低新冠病毒复制，从而降低致病性和传播？第六，鼻腔免疫是否能够与其它免疫途径交叉使用，从而提高疫苗的保护能力和持久力？第七，鼻腔免疫是否有潜在的副作用等等？

对于这些关键问题的客观和综合回答，才能够使我们对这个新策略有着科学的判断和评估。大胆的假设和认真的求证，一直是科学界和企业界秉承的科学精神，我们衷心希望这个新的策略，能够诱导保护力更强更持久的免疫反应，在预防感染和缓解疾病进程多方面超出预期。

澎湃新闻：请您给大家讲讲新冠疫苗鼻腔给药的作用机制以及黏膜免疫的功能。

张林琦：不同的免疫途径，能够在体内诱导不同类型和强度的免疫反应。大多数疫苗都是通过肌肉注射，在机体内可以诱导系统性的免疫反应，对性传播疾病、呼吸道传播疾病和通过其他方式传播的疾病都有很好的保护作用。

粘膜免疫也是一个重要的免疫途径，包括一些现在已经批准的流感疫苗就有通过鼻腔产生免疫的，还有一些脊髓灰质炎病毒疫苗是通过消化道粘膜免疫的。粘膜免疫诱导产生保护性免疫反应主要依赖于在呼吸道、消化道、生殖道粘膜上皮组织内存在着大量的淋巴组织，疫苗接种之后，不仅可以在粘膜局部诱导免疫反应，还可以进一步动员和强化全身的免疫系统，提高机体的整体免疫力和保护作用。

简言之，粘膜免疫系统是我们机体的第一道防线，也是与病原微生物和外来抗原不期而遇的第一战场，在保护机体方面发挥着至关重要的前哨作战部队的作用。

这也就是为什么我们希望大力发挥和提高粘膜系统保护能力的根本原因。尤其是新冠病毒在呼吸道复制活跃，同时也是其传播的主要途径，提高在呼吸道粘膜表面的抗新冠病毒的免疫能力，显得格外加重要。

澎湃新闻：对于德尔塔变异株，现在的疫苗在降低新冠病毒感染和传播中还有提升空间，有没有好的办法能够在短期内提高保护效率，跑赢病毒的变异速度？

张林琦：这是一个非常关键的问题。全世界的科学家正在探索如何克服突变株带来的挑战。从抗原变异程度来看，在印度最早发现的德尔塔（delta）变异株属于中等偏下，不算高，与在英国首先发现的阿尔法（alpha）差不多。变异程度比较高的是流行在巴西和南非的伽马(gamma)和贝尔特 (beta)变异株。尤其是南非的伽马变异株，致使一些疫苗的保护能力大大下降。从传播能力来看，德尔塔是最强的，在世界范围内的流行势头也是最强劲的。最近的研究表明，其致病性也有一定的提高，是我们研究和关注的重点之一。

德尔塔（delta）和贝尔塔(beta)变异株，我们和世界上正在开展的疫苗策略包括以下几个方面。

第一，如何充分提高现有疫苗的免疫能力，包括免疫加强和交叉免疫，从而提高对变异株的保护能力？

第二，如何优化免疫途径和免疫计量，提高现有疫苗的保护能力？其中包括通过鼻腔的粘膜免疫。

第三，全面加速针对突变株疫苗的研发，在保障安全性的前提下，提高和拓展疫苗的有效性、广谱性和时效性。

第四，全面加速研发通用性疫苗，对已经和未来发生的突变株具有广泛和强大的保护能力，最终达到“一劳永逸”的终极目标。

比较令人欣慰的是，近期的研究表明，现有的疫苗对德尔塔病毒均有一定的保护能力，特别是在同源或异源疫苗加强免疫的情况下。

此外，我们实验室的研究也展示了人体内，能够产生极其广谱的抗体反应，我们分离得到了十几种单克隆抗体，能够抑制至今发现的所有突变株。我们研发的一款候选疫苗，也展示了超级广谱的抗突变株的能力，为我们最终研发成功通用型疫苗和广谱抗突变株的抗体药物，增强了信心和指明的方向。

澎湃新闻：目前来看鼻腔给药能产生一个比较好的免疫效果，那它的副作用情况如何？之前鼻喷流感疫苗出现过严重的不良反应情况吗？

张林琦：对于疫苗副作用的评估是研发过程中的重中之重。从目前发表的数据来看，鼻腔免疫的副作用不太大，但还需要进一步的评估，特别是免疫人群数量大幅度增加的情况下。之前鼻喷流感病毒疫苗也是在严格的评估不良反应前提下批准的。

澎湃新闻：鼻腔给药的这种方式只适合病毒载体疫苗吗？灭活疫苗和mRNA能采用吸入的方式吗？

张林琦：鼻腔免疫只有腺病毒、流感病毒或者其他病毒载体疫苗的可行性比较大，灭活疫苗和mRNA疫苗通过鼻腔免疫的可行性比较小。主要原因是病毒载体疫苗接种之后，能够在鼻腔表皮细胞有一个主动感染的过程，这个过程把疫苗表达的基因成功地递送到鼻腔表皮细胞内，从而产生新冠病毒蛋白，进而诱导免疫反应。相比腺病毒载体疫苗，灭活疫苗和mRNA疫苗在鼻腔递送过程中主要是被动过程，没有病毒载体疫苗进入细胞的主动过程，所以免疫能力会相对较弱，诱导免疫的保护能力也比较弱，不太适合通过鼻腔免疫。