百年清华

黏膜免疫是免疫学里面一个非常重要的领域，从最近各类呼吸道感染的暴发，足以说明研究黏膜免疫的重要性。为此，《中国科学报》采访了中国科学院院士、西湖大学副校长兼医学院院长董晨教授。

董晨院士（受访者供图）

黏膜免疫机制研究不断深化

《中国科学报》：首先，请您介绍近几年国内外黏膜免疫方面的研究进展，这些进展对于临床医学研究有哪些重要作用？

董晨：首先，我们回顾一下免疫系统的功能。免疫系统主要是保护我们不受感染，或者受到感染时能及时地清除掉病菌。而感染最容易发生的就是黏膜。人类在进化过程中已经有非常完整、很多套的黏膜免疫的机制。

当然，我们对黏膜免疫机制的认识也在不断发展。比如，我们了解到黏膜中的一些免疫细胞在进化过程中被选择留存在了机体，它们早在我们婴幼儿时期便存在并保护着我们。面对感染，还有一些免疫细胞从机体的各个部分被招募而来，帮助我们抵御传染病。

在过去20年，科学家们对黏膜免疫系统与微生态（即微生物的环境）之间的交流与互助给予了重点关注。实际上，肠道、呼吸道和皮肤等部位都存在着大量微生物。这些微生物不仅对机体正常功能维持起到一定的调控作用，而且还通过与免疫系统的互动，使黏膜免疫系统处于一个比较健全或者是随时可以发挥功能的状态。

近年来，科学家又开始关注黏膜免疫系统、微生态和神经系统之间的互动。一方面这些与我们机体正常的免疫功能相关；另一方面，当我们的天然免疫状态平衡被打破，容易诱发一些疾病，如自身免疫疾病和代谢性疾病等，这些都值得我们关注。

因此，目前我们的研究已经从一个点或一条线扩展至更广阔的范围：从黏膜有哪些免疫细胞扩展到了全身，从身体健康状态扩展到疾病。所以，这与我们原先想象的黏膜免疫不完全一样，这是随着我们研究的不断深入而不断演化的。当然，这一过程也为药物的研发和对疾病的理解提供了新机会。

《中国科学报》：这些研究对疫苗研发也会有推动作用？

董晨：疫苗研发旨在通过各种技术手段，使我们的机体能够具备较为迅速地具备抵抗各种传染病的能力，比如流感疫苗。

但这些疫苗在机理上是否能够有效诱导黏膜的免疫反应呢？感染通常发生在黏膜组织，如呼吸道、肠道等。疫苗引起的免疫应答或免疫细胞的活化，能否及时地将这些免疫细胞运输到感染发生的组织位点？这就对疫苗研发提出了较高的要求。

有些疫苗可能相对来说比较成功，而有些疫苗引起的黏膜免疫应答则不够理想。所以现在大家也开始布局研发黏膜疫苗，例如针对某些呼吸道感染的疫苗，可能采用直接从鼻腔和呼吸道运输疫苗的方式，使它在局部区域引发适当的免疫应答和保护。

《中国科学报》：您对黏膜免疫和肠道菌群有哪些关注？

董晨：黏膜免疫和肠道菌群之间存在一种微妙的平衡和互作机制。例如，肠道微生物能够引发黏膜的免疫反应，而黏膜免疫系统则能够控制这些微生物，使其处于不引起疾病的状态，并提取其中的有益成分，引起黏膜的免疫耐受并进行适当的代谢调控等。但如果这种平衡被打破，例如发生急性细菌感染，就可能引发炎症反应。长期的炎症反应在微生物的作用下，就有可能引发一些肠道肿瘤的发生。这些都值得深入地了解，并将其与疾病联系起来。

基础免疫学有了可喜发展

《中国科学报》：在这次大会中，您的团队会带来哪些主题的分享？

董晨：最近的十几年，免疫学家发现肠道中有一类免疫细胞——T细胞，我们称之为上皮内T细胞（IEL），这些T细胞嵌入到上皮细胞中间。但经研究发现，T细胞识别的并不是异体抗原，而是自身抗原，而且它在胸腺里被选择，能够到肠道识别肠道的抗原，而且位于上皮细胞之间的区域，所以叫IEL。

我们最近的一个工作就发现它被选择的一个比较关键分子机制：当胸腺里面这一类的T细胞受到抗原刺激后，会迅速上调一个转录因子。这个转录因子对T细胞的生存、分化和最终迁移到肠道起到关键作用。而如果缺失这个转录因子，小鼠这一类的T细胞就会消失。

那么，对于这些T细胞的功能以及它在肠道、黏膜中的调控机制，还需进一步的研究。

《中国科学报》：在您看来，国内外研究热点存在哪些不同和差距？

董晨：我们应该从发展的眼光去看待。十多年前，国内的基础免疫学研究相对来说还比较薄弱，同时拥有干净、优质动物房和流式细胞仪这样大型设备的研究机构屈指可数，而这两个条件对基础免疫学研究来说是必需的。

近年来，国内一些优秀的大学和研究机构基本上都已经拥有了这些条件，甚至国内许多二线城市的高校和研究机构也都具备了。这也使我国的基础免疫学在硬件投入、人才引进和研究氛围等方面迅速发展。

与美国高校相比，虽然国内高校在基础免疫学的总体体量还是偏低，但一些顶尖的大学，如清华大学、上海交通大学等高校的基础免疫学研究已经可以与美国一些高校相媲美。这也是10多年，我国基础免疫学发展的可喜的变化。

当然，我们仍需正视一些短板。比如，我国临床免疫学研究未能充分利用免疫学的研究来发现、解释临床的问题并提出新的药物研发的靶点，从而对临床疾病的诊治起到推动作用。

不过，最近也有一些让我们感到兴奋的地方。一方面，越来越多的年轻医生开始投入到疾病研究，开始研究免疫性疾病；另一方面，现代免疫学的一些先进技术手段也使得我们对免疫系统疾病可以通过单细胞测序、高维度流式分析等先进的研究方法进行分析。这也为临床免疫学带来了新的发展机遇。

因此，我比较乐观地认为，未来十年我国基础免疫学能够进一步提高，实现大幅度的跨越。所以再过十年，从基础到临床再到药物研发，我们整个免疫学领域可能进入国际第一梯队。当然，这需要大家共同努力和支持。

基础与临床需要“双向奔赴”

《中国科学报》：那么，未来临床免疫学的热点在哪里？

董晨：我认为，过去5年~10年，最大的热点是肿瘤免疫学。由于肿瘤免疫治疗手段的迅猛发展和它在治疗中的广泛应用，越来越多的人愿意投身到这个领域。而在近五年，新冠免疫学也受到了广泛研究。

与此同时，有关自身免疫疾病、过敏性疾病的研究得到很多临床科室医生的关注。特别是自身免疫疾病受到了较多的关注，而过敏性疾病在我国的研究相对较少，需要进一步加强相关研究团队的建设。

《中国科学报》：在您的团队中，基础免疫学与临床免疫学人才是如何培养与贯通的？

晨：这是两个方面的问题，我们称之为双向奔赴，也是一个比较时髦的说法。

一方面，随着科学的发展以及人们对健康问题的关注不断增加，越来越多的做基础研究学生未来将从事转化医学的研究，进行基于临床样本的研究；另一方面，我们也需要越来越多的医生投入到医学相关研究中，这些就是我们常说的医师科学家。

然而，国内在这方面的培养机制相对落后。

过去，我在清华大学担任医学院院长期间，一直与其他医学院的同事重点推进了这个项目。现在，我在西湖大学医学院担任院长，也会继续推进这个项目培养医师科学家。

因为学习生命科学的学生在临床知识方面相对较弱，他们更多地可以研究一些共性的问题；而我们的医生通过临床训练，接触的都是个案，因此他们能够从中获得不同的视角和思路,所以，我们需要这部分医生能够投入到医学研究中。

因此，这两个方面的人才都需要，并且我觉得他们的结合将成为未来医学发展和创新的一个关键点。